Hotel Twenty One liegt verkehrsgünstig an der Via Cola di Rienzo im eleganten Stadtteil Prati, nur etwa 15 Gehminuten von der Vatikanstadt entfernt. In Laufnähe befinden sich der Piazza del Popolo und die Piazza di Spagna. Die Lage ermöglicht angenehme Stadterkundungen, während der Flughafen Leonardo da Vinci Fiumicino rund 28 km entfernt ist.
Das Hotel bietet Zimmer mit Optionen wie Balkon oder Terrasse und Teppichböden. Die Unterkünfte sind mit Doppel- oder Queensize-Betten ausgestattet und verfügen über Ausstattungsmerkmale wie Safe, Minibar sowie einen Kühlschrank. Moderne Bäder mit Dusche, Badewanne und Bidet ergänzen den Komfort.
Das gastronomische Angebot umfasst ein Restaurant mit Klimaanlage, einen Frühstücksraum, ein Café sowie eine Bar. Es werden täglich kontinentales Frühstücksbuffet und Mittagsbuffet angeboten. Für sportlich Aktive steht ein Fitness-Studio bereit, außerdem können Fahrräder ausgeliehen werden. Weitere Services wie ein Friseur, Wäscheservice und Transferservice sind vorhanden.